Abgeschlossene Projekte

DAAD Sherbrooke /Quebec, Kanada

Programm projektbezogener Personenaustausch Kanada

Projektnummer 57599716

"Role of NLRC5 in the regulation of adipocyte development and metabolism"

Förderung von 01/2022 bis 12/2023

Link zur Partneruniversität Kanada

DAAD PPP Australien

Programm Projektbezogener Personenaustausch Australien 2019

Titel: Structural and functional aspects of microbial detection by Nod1

Projekt Number 57445802

Förderung von 01/2019 bis 12/2020

Beteiligte Personen:

Prof. Dr. Thomas Kufer (Universität Hohenheim)

Prof. Maria Liaskos (La Trobe University, Victoria)

 

 

DFG Projekt KU 1945/4-1

Charakterisierung der Funktion von Aktin-Remodeling in NLR-vermittelten angeborenen Immunreaktionen

 

Die angeborene Immunität beruht auf der Erkennung konservierter Strukturen von Pathogen ("Microbe associated molecular patterns" (MAMPs)) durch Mustererkennungsrezeptoren (engl. Pattern-recognition receptors (PRR)). Mitglieder der NLR-Proteinfamilie sind wichtige zelluläre PRRs, welche bei der Induktion von entzündlichen Antworten auf mikrobielle Stimuli eine wichtige Rolle spielen. Ein besonderer Schwerpunkt unserer Forschung ist die Analyse des NLR Proteins NOD1, welches bakterielles Peptidoglykan erkennen kann. Eine Reihe von Arbeiten hat die grundlegenden Prinzipien der Aktivierung und Signaltransduktion durch NOD1 geklärt. Jedoch sind viele Details der Regulation und Aktivierung von NOD1 bisher nicht bekannt. Wir haben gezeigt, dass NOD1 in der Wirtszelle mit F-Aktin co-lokalisiert. Dies ist interessant, da viele invasive Bakterien, welche NOD1 aktivieren können, gleichzeitig die Aktindynamik durch Virulenz Proteine beeinflussen können. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass die Subversion der Wirts Rho GTPase-Aktivität durch bakterielle Effektoren NOD1-vermittelte Entzündungsreaktionen bedingen. Die Actin Dynamik ist wichtig für die NOD1 Signaltransduktion in menschlichen Zellen und wir konnten Schlüsselkomponenten des Regulierungsnetzwerks von F-Actin, die Phosphatase SSH1 und ihr Substrat Cofilin, als wichtige molekulare Mediatoren dieser Funktion identifizieren. Dies legt den Schluss nahe, dass diese Proteine sowohl bei der Erkennung von Pathogen-vermittelter Subversion von F-Aktin-Remodeling als auch der MAMP Erkennung beteiligt sind und eine wichtige Rolle bei der Integration dieser Signale spielen.

Aufbauend auf diesen neuen Erkenntnissen, werden wir hier offene Fragen bearbeiten, wie die Rolle der verschiedenen Orthologen von cofillin und SSH in NLR-vermittelten Antworten. Die vorgeschlagenen Arbeiten werden zur Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Details dieses neuen Signaltransduktionswegs  beitragen. Wir werden im Detail untersuchen, wie die Aktivierung von NOD1 in menschlichen Zellen mit einer Veränderung der Aktin-Polymerisation einhergeht. Unsere initialen Beobachtung wurden mit dem Ruhrerreger Shigella flexneri durchgeführt, hier werden wir untersuchen, ob NOD1 auch in der Erkennung von Veränderungen der Aktindynamik durch andere klinisch relevanten bakteriellen Erregern eine Rolle spielt und untersuchen ob auch andere NOD1-vermittelte Reaktionen, wie Autophagie abhängig von SSH1/cofilin sind.

Die indirekte Erkennung bakterieller Aktivität durch die „Überwachung“ der Aktindynamik in der Wirtszelle ist ein neuartiges Konzept auf dem Gebiet der angeborenen Immunität bei Säugern. Die Entschlüsselung der Rolle von F-Aktin-Remodeling in NLR-vermittelten angeborenen Immunantworten wird wichtige neue Einblicke in die Biologie von Wirt-Pathogen-Interaktionen erlauben und auf lange Sicht zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen beitragen.

 

 

DAAD PPP Ungarn

"Regulation der Angeborenen Immunantwort durch das NLRC5 Protein"

 Projekt ID 572315944

 

 

 

DFG, SFB 670

"Characterization of the roles of NLRC5 in immune responses"

 

 Zusammenfassung

Anti-virale Immunität wird in erster Linie durch die zellautonom induzierte Typ I Interferon Antwort und durch Antigenpräsentation an Zellen des adaptiven Immunsystems über Haupthistokompatibilitäts Moleküle (MHC) der Klasse I vermittelt. MHC I restringierte zytotoxische T Zell Antworten spielen daneben auch eine wichtige Rolle bei der Eliminierung transformierter maligner Zellen.

Wir konnten vor kurzem zeigen, dass das humane NLRC5 Protein sowohl in der Typ I Interferonantwort als auch in der Regulation der Expression von MHC Klasse I Genen involviert ist. Diese beiden Funktionen scheinen mit einer differentiellen sub-zellulären Lokalisation von NLRC5 im Zytosol und im Zellkern assoziiert zu sein. In der Tat ist solch eine duale Funktion für ein immunregulatorisches Protein sehr ungewöhnlich, was aus NLRC5 als ein sehr interessantes Forschungsobjekt macht.

NLRC5 ist ein Mitglied aus der Familie der "Nucleotide-binding domain, Leucine rich Repeat containing proteins" (NLRs). Mitglieder dieser Familie spielen wichtige Rollen in der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Menschen. Für das NLR-Protein  MHC Klasse II Transaktivator (CIITA) ist etabliert, dass dies als Hauptregulator der MHC Klasse II Geneexpression fungiert. Es wurde lange spekuliert, dass ein ähnliches Protein mit analoger Funktion für die Regulation der MHC Klasse I Gene existiert. Unsere Daten lassen vermuten, dass NLRC5 dieser lang gesuchte Faktor ist. Die genaue Funktion von NLRC5 in der Regulation der Typ I Interferonantwort als auch in der Regulation der MHC Klasse I Genexpression sind derzeit jedoch nicht bekannt.

Unsere Arbeitsgruppe hat ein lang bestehendes wissenschaftliches Interesse an der molekularen Charakterisierung der Funktion von menschlichen NLR Proteinen. Dieses Projekt hat zum Ziel, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Rolle von NLRC5 in der zellautonomen anti-viralen Immunantwort als auch in der Kontrolle der MHC Klasse I Genexpression im Detail zu verstehen.

Die erwarteten Resultate werden interessante neue Einsichten in fundamentale Prozesse der Immunologie, insbesondere in die Regulation der MHC Klasse I Genexpression, erlauben.