Aktuelle Forschung
Ziele
Ziel unserer Forschungsvorhaben ist die Aufklärung der Funktion von NLR Proteinen in der angeborenen und adaptiven Immunantwort auf molekularer Ebene.
Es gibt bereits klare Indizien, die zeigen, dass NLR Proteine wichtige Rollen in Immunantworten und in Entzündungsreaktionen im Allgemeinen spielen. Dies ist bestätigt durch die Beobachtung, dass einige Polymorphismen in NLR kodierenden Genen mit schweren inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn, Blau-Syndrom und hereditären Fiebersyndromen (Cryopyrin-assoziierte autoinflammatorische Syndrome (CAPS)) assoziiert sind.
Die Analyse der Funktion der Mitglieder dieser interessanten Proteinfamilie wird daher langfristig auch dazu beitragen neue Therapiemethoden für solche Erkrankungen zu entwickeln.
Derzeit arbeiten wir an folgenden Projekten:
Die Rolle von F-Aktin der NLR-vermittelten Signaltransduktion
NOD1 ist ein interzellulärer Mustererkennungsrezeptor welcher bei anti-bakteriellen angeborenen Immunantworten, der adaptiven Immunantwort und in der Gewebehomoöstase wichtige Rollen spielt. NOD1-induzierte Reaktionen sind von der Aktin Dynamik abhängig, der genaue Mechanismus ist jedoch nicht bekannt.
Wir konnten zeigen, dass NOD1 im Zytosol und an F-Aktin reichen Regionen an der Zellmembran von humanen Epithelzellen lokalisiert. Die Membranlokalisation ist dabei abhängig vom Aktivierungsstatus und der Integrität des Proteins als auch von einem intakten Aktin Zytoskelett (siehe Kufer et al. CellMicro 2008 und Zurek et al. Innate Immunity 2012).
Mit Hilfe eines Genomweiten (druggable-genome) siRNA Screens konnten wir die Phosphatase SSH1 als wichtigen und spezifischen Bestandteil des NOD1 Signaltransduktionswegs identifizieren (siehe Bielieg and Lautz et al. PLOSPathogens 2014).
In laufenden Arbeiten sind wir nun dabei zu klären wie NOD1 die Aktin Dynamik beeinflusst und vice versa wie Aktin NOD1 reguliert.
Viele pathogene Bakterien induzieren umfangreiche Störungen des F-Aktin Zytoskeletts in ihren Wirtszellen. Unsere Arbeiten lassen vermuten, dass NOD1 an einem Signaltransduktionsweg involviert ist, welcher bei Störungen des F-Aktin Zytoskeletts inflammatorische Antworten auslöst.
Hintergründe hierzu finden Sie in unseren aktuellen Übersichtsartikel.
Funktion der NOD1/2 assoziierten Kinase RIPK2 – Bildung von RIPosomen
Zudem interessiert uns die Funktion der für die Signaltransduktion von NOD1/2 essentiellen Kinase RIPK2. RIPK2 wird durch komplexe posttranslationale Modifikationen (PTM) reguliert. Wir konnten vor Kurzem zeigen, dass RIPK2 nach Aktivierung von NOD1 bzw. NOD2 spezifische Komplexe im Zytosol der Zelle bildet, welche durch PTM reguliert werden (Ellwanger et al. Life Sci Alliance. 2019). Wir bezeichnen diese Komplexe als „RIPosomen“. In laufenden Projekten sind wir dabei das Interaktion von RIPK2 und seine Dynamik während bakteriellen Infektionen zu analysieren.
Siehe hierzu auch den Film in unsere Mediathek.
Transkriptionelle Regulation der Expression von MHC Klasse I Genen
Obwohl die meisten NLR Proteine in der zellautonomen Immunität involviert sind, scheinen einige NLR Proteine nicht als klassische Mustererkennungsrezeptoren zu funktionieren. Ein NLR Protein dieser Kategorie ist der MHC Klasse II Transaktivator (CIITA), welcher essentiell für die Expression von MHC Klasse II Genen ist. Wir und andere Forschergruppen konnten zeigen, dass auch das humane NLR Protein NLRC5 in den Zellkern einwandert und für die transkriptionelle Aktivierung von MHC Klasse I Genen verantwortlich ist. Funktionell zeigt NLRC5 hierbei Homologien zur Funktion von CIITA (siehe Neerincx et al. Front Immunol. 2013).
Andererseits haben wir Daten, die eine weitere, MHC I unabhängige, Funktion von NLRC5 in der Typ I Interferon Antwort auf virale Stimulation von Zellen belegen (siehe Benko et el. Front Immunol. 2017).
Wir versuchen nun auf molekularer Ebene einerseits zu verstehen, wie NLRC5 spezifisch die MHC Klasse I Genexpression reguliert und andererseits wie NLRC5 Signaltransduktionsprozesse der angeborenen Immunität beeinflusst.
Antigenpräsentation über MHC Moleküle ist essentiell für die Aktivierung von T Zellen und somit für jede adaptive Immunantwort. Die Expression und Antigenpräsentation über MHC Klasse I Moleküle an cytotoxische T Zellen ist hierbei wichtig für die Abwehr von Viren und die Erkennung von Krebszellen. Unsere Arbeiten zielen darauf ab diese Prozesse besser zu verstehen und therapeutisch beeinflussen zu können.
Analyse der Funktion von bisher nicht bzw. wenig charakterisierter NLR Proteine
Viele der NLR Proteine im Menschen und der Maus sind funktionell wenig bis gar nicht untersucht. In unseren Arbeiten werden wir die Rolle dieser Proteine in humanen Zellen untersuchen und ihre physiologische Funktion in Mausmodellen untersuchen.
Ein Beispiel hierfür ist NLRP10, für welches wir zeigen konnten, dass es bei NOD1-vermittelten Immunreaktionen auf invasive Bakterien eine Rolle spielt (Lautz et al. CellMicro 2012, Mirza et al. JI 2019).
Laufende Arbeiten untersuchen hier auch die Rolle von NLR Proteinen in der antiviralen Interferon Antwort. Hier konnten wir eine neue Funktion von NLRP11 in diesem Prozess identifizieren (Ellwanger et al. JBC 2018).
Mehr Hintergrundinformationen zu NLRs finden Sie in unserem Übersichtsartikel in der Wiley Online Library
Neue Funktionen von NLR Proteinen in Adipositas
Einige Mitglieder der NLR Familie tragen zu den Prozessen, welche in der Entstehung von Fettleibigkeit involviert sind bei (siehe unser Übersichtsartikel in der Aktuelle Ernährungsmedizin).
In laufenden Arbeiten untersuchen wir die Funktion ausgewählter NLR Protein in der Adipositas unter Verwendung von Mausmodellen und Zellkultur versuchen.
